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特許事務所  >  生 化 学  >  癌,癌遺伝子及び増殖因子(1)

 

癌,癌遺伝子及び増殖因子(1)

 
☆癌細胞の特性
(1)増殖の制御機構の低下あるいは消失による増殖能の活性化
(2)局所組織の侵襲
(3)身体の他の場所への拡大あるいは転移

☆癌細胞の原因
(1)化学発癌物質 → 80%
(2)放射エネルギー(X線,γ線,UV線)  → 数%
(3)ウイルス → 15%

☆放射エネルギーによる発癌機構
紫外線の照射→ピリミジン二量体(pyrimidine dimers)の形成→一重鎖および二重鎖の切断(breaks),あるいはストランド間の架橋(cross-linking)

X線およびγ線は,組織内にフリーラジカル(free radecals)を形成→スーパーオキシド(・OH)の生成→DNAおよび他の生体高分子と相互作用→分子的損傷

☆化学発癌物質について 
・直接的発癌物質(direct carcinogens)
直接標的物質に結合し発癌するもの。ナイトロジェンマスタードなど

・プロ発癌物質(procarcinogens)
代謝されてはじめて発癌物質となるもの
                  ↓
                  ↓代謝的活性化(metabolic activation)
                  ↓( 近発癌物質(proximate carcinogens))
                  ↓
・最終発癌物質(ultimate carcinogen)
細胞物質と直接反応する最終産物。通常,求電子的物質であり,DNA,RNA,および蛋白質中の求核的な基を攻撃しやすい。

☆生体異物の代謝
(1)モノオキシゲナーゼまたはシトクロムP-450群などの酵素による水酸化
(2)特異的な酵素による酸などとの抱合反応またはメチル化を受けることにより,様々な極性をもった代謝産物へと変換される

生体異物を代謝するための二つの段階の最終的な目標は,水溶性(極性)を高め,その結果,体外への排泄を促進することである。第一段階で生体異物は活性化するときもあるが第二段階で不活性化される。

☆発癌物質の攻撃部位
発癌物質は,DNAのプリン,ピリミジン,あるいはホスホジエステル基と作用している。特にグアニンをよく攻撃し,N,N,N,O,およびO原子と結合している

☆発癌性の有無
Ames test
変異原性の検出を原理とした一つの方法であり,潜在的な発癌性物質を検出するのに有用である。

変異株Hisは,生育に必要なHisを合成できない

目的としている物質を投与 

Hisを含まない培地中でも生息 

読みの枠組みが回復し,変異株がHisに変換

物質は発癌性である可能性が高い

動物に投与し,発癌性があるか確かめる

・Ames testの問題点
細菌はモノオキシゲナーゼを全く含んでいない

プロ発癌物質を見つけられない

ラット肝臓のポストミトコンドリア上清(S-9画分)を使うことで克服

☆発癌の機構
イニシエーターである物質の投与後,プロモーターである物質を投与すると発癌する。それぞれの投与の段階をイニシエーション(initiation),プロモーション(promotion)という。
しかし,イニシエーションあるいはプロモーションだけの時や,順序を逆にしたときなどは発癌しない。また,大部分の発癌物質は両段階に作用しうる。

プロモーター活性をもつTPAに対してプロテインキナーゼ Cは受容体として作用しうる。
                                   ↓
多くの腫瘍プロモーターは遺伝子発現を変化させることによって作用する。

・プロモーター活性を持つ物質
フェノドルタール
サッカリン                     ⇒  phosphataseの活性が低下する。→リン酸化が進む
オカダ酸                                        

 

 

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